INTRODUCCION
Los pacientes con Carcinoma Hepatocelular (CHC) en__etapa
clinica sobreviven solo unas pocas semanas o unos pocos meses.
La mayoria de los pacientes se presentan demasiado tarde para
que sea posible un tratamiento efectivo, y hay tumores que son
irresecables, debido al extenso compromiso hepatico, la invasion
de las venas hepaticas y/o portales, la presencia de metastasis y
el compromiso de la funcion hepatica en estadios avanzados.
Es posible, sin embargo, detectar pequeños tumores
mediante la busqueda dirigida con tecnicas de diagnostico
aplicables a grandes poblaciones, o tecnicas de screening. De
esta manera podria mejorarse de manera significativa el
pronostico.
El tratamiento exitoso del CHC, mediante cirugia de
reduccion hepatica o transplante de higado, depende casi
exclusivamente de la identificacion de la enfermedad en estadios
tempranos. Ha habido, por Io tanto, un interna creciente en la
utilizacion de programas de screening en pacientes en etapa pre-
clinica quienes estan en alto riesgo de desarollo del tumor.
pacientes tendran una mejor funcion de sintesis hepatica,
tumores mas pequeños y, por supuesto, un mejor pronostico.
Los estudios Ilevados a cabo en grandes centros de todo el
mundo, han indicado que la deteccion temprana del CHC puede
ser posible gracias a la ecografia en tiempo real. Una de las variables que reduce la
sensibilidad y la especificidad de los programas de screening es
la prevalencia de cirrosis latente en pacientes con CHC. En
aquellas zonas del planeta donde hay estrecha relacion con la hepatitis viral, la prevalencia de cirrosis latente entre estos se acerca al 50 - 60 %.
Para lograr resultados satisfactorios en la detecci6n
temprana del CHC en estas situaciones, se deben mejorar los
programas de deteccion de los virus de la hepatitis, en especial el
HBV y el HCV, y asi reducir la cantidad de pacientes con cirrosis
no identificada.
Es dificil determinar con seguridad la eficacia de estos
programas de screening para CHC, debido a que estudios
controlados y adecuados que tengan como meta la mortalidad
Existen basicamente dos tipos de carcinoma primario de
higado: uno es el carcinoma hepatocelular (CHC) o
hepatocarcinoma y el otro, que se origina en el epitelio de los
conductos biliares, se denomina colangiocarcinoma. En raras
ocasiones se encuentran tumores que comparten caracteristicas
de ambas lineas celulares, a los que se denomina
hepatocolangiocarcinomas. El CHC, aun hoy llamado a veces
hepatoma, representa el 90% o mas de todos los tumores
hepaticos malignos. El resto esta formado practicamente por
colangiocarcinomas; el patron mixto es muy raro.
Se ha producido un resurgimiento de internas sobre este tipo de
tumor por varias razones: 1) sus Ilamativas diferencias de
distribucion a Io ancho del mundo; 2) la existencia de nuevas
perspectivas sobre posibles influencias causales y, 3) la
posibilidad de que actuaciones que ahora son posibles permitan
disminuir su incidencia.
EPIDEMIOLOGIA
La distribucion mundial del CHC esta intimamente ligada a la
distribucion de la infeccion por el virus de la hepatitis B (VHB). La
prevalencia del CHC en autopsias en USA y Europa es de
alrededor del 0.4% (el numero de portadores es inferior al 1%),
mientras que en Africa y el sudeste asiatico esta prevalencia es
del 2 al 8 % (el porcentaje de portadores es 10 veces superior).
Ademas, en las regiones con elevada incidencia de este cancer,
el estado de portador se establece durante la lactancia a causa
de transmision vertical de virus a partir de las madres infectadas.
En los lugares de elevada incidencia, el CHC constituye
alrededor del 40% de todos los canceres, Io que Io convierte en la
mas frecuente de las neoplasias malignas de los varones, aunque
en USA y Europa occidental so1o constituya del 2 al 3 % de todos
los canceres. Otro fuerte infuencia sobre la distribucion del CHC
es la cirrosis. En todo, el mundo el CHC se asocia con cirrosis en
el 60 a 90 % de los casos y, sobre todo, a la de tipo macronodular
post-necrotica, a su vez intimamente relacionada con el VHB. En
los paises occidentales, donde la prevalencia de portadores del
VHB es baja, se encuentra cirrosis en el 85 a 90 % de los casos
de CHC; sin embargo, en los lugares en que los portadores del
virus son mucho mas numerosos, el CHC tiene una asociacion
menos intima con este proceso. En USA y Europa occidental, es
comun encontrar este tipo de tumores antes de los sesenta años y la
proporcion varon: mujer es de alrededor de 6-8: 1. En Africa y el
sudeste asiatico, donde los portadores Io son ya desde poco
despues del nacimiento, este tipo de neoplasia aparece en
personas mas jovenes, a menudo de entre 20 y 40 años y con
una proporcion varon: mujer de alrededor de 3-4:
ETIOLOGiA
El CHC es una enfermedad de etiologia multifactorial. El
desarrollo de un carcinoma en un individuo dado, es un proceso
que involucra varias etapas y el resultado de la suma de los
factores de alteraciones riesgo. Los fundamentos de estos cambios, son
geneticas, resultante en una proliferacion celular incontrolada y desdiferenciacion. Muchos factores contribuyen a la
via final comun al CHC. El factor predisponente mas importante
es la cirrosis.
CIRROSIS
La cirrosis es la base del desarrollo del CHC en la mayoria,
pero no en todos los casos. Se ha determinado que es uno de los
factores de riesgo mas comunmente asociado con CHC. En una
poblacion japonesa, el riesgo acumulativo en tres años de
desarrollar CHC fue el 3,8% en pacientes con hepatitis cronica sin
cirrosis, y el 12,5% en pacientes con cirrosis asociada. Indices
de incidencia similares son reportadas desde Italia. En ambas
poblaciones, la hepatitis viral cronica fue el principal factor
predisponente pare la enfermedad hepatica, y en la poblacion
japonesa se demostro que la presencia de tanto el antigeno de
superficie del HBV (HBsAg), como el anticuerpo contra el HCV
(anti-HCV) estan asociados con un riesgo significativamente mas
alto de desarrollar CHC. Este tumor se asocia raramente a la
cirrosis biliar primaria, la hepatitis autoinmune y la enfermedad de
Wilson. Por Io tanto, asi como la cirrosis esta claramente asociada
con el desarrollo de CHC, otros cofactores, se muestran como
probables involucrados, y estos pueden estar relacionados a un incremento en la proliferacion hepatocelular, la que Ileva a la activacion de oncogenes, como ras, c-myc, c-erb-2, c-jun, asi,
tambien como la suma de anormalidades geneticas. Estas
anormalidades pueden ocurrir tambien por mutaciones en los
genes supresores o antioncogenes(como el P53 y el gen del retinoblastoma) La perdida de la condicion heterocigota de
estos alelos puede conducir al gobierno de la actividad celular por
parte de los alelos inactivos o aquellos mutantes, conformando asi
otro paso en la carcinogenesis. La perdida de alelos ha sido
documentada en varios cromosomas, en relacion al CHC.
INFECCION POR HBV
Los datos epidemiologicos han demostrado que las causas
del CHC varian de acuerdo con la region geografica.
Los indices de incidencia del CHC son mayores en areas
donde el HBV (la infeccion por este) es endemica, tal como en el
lejano oriente y centro y sur de Africa; en comparacion con los
EE.UU. donde la infeccion por HBV es mucho menos comun.
Dos mecanismos principales han sido postulados para CHC;
El celular necro-independientemente de la velocidad del "turnover"
asociada con una infeccion viral cronica y del daño inflamatorio persistente. El primero es la integracion del HBV a sitios dentro del genoma huesped, los cuales juegan un rol critico en el ciclo celular. Algunos estudios iniciales demostraron que la integracion del ADN del HBV en el genoma huesped se acerca al
90% de los pacientes con CHC HBs-Ag positivos. Esto sugirio,
por Io tanto, que estas secuencias integradas podrian alterar
genes supresores o activar posibles secuencias oncogenicas, por
alteracion o disrrupcion de sus elementos reguladores. Hasta
ahora no se ha encontrado ningun sitio comun de insercion, y
tampoco se han detectado sitios de insercion cercanos a
oncogenes conocidos. Reportes de casos aislados de integracion
del HBV en sitios significativos tal como el segundo intron del gen
de la "ciclina A' , el gen del receptor del acido retinoico, y el
cromosoma 17 (en el cual fue encontrado el gen par del P53) han
sido dados a conocer, pero estos casos son excepciones.
El segundo mecanismo por el cual el HBV puede causar
CHC involucra la transactivacion de los oncogenes del huesped
por tanto la proteina HBx como por otra proteina trunca derivada
de la region pre-S2/S del genoma del HBV, la cual puede tener
tambien actividad de transactivacion de genes. Se ha demostrado
que comunmente ambas regiones del genoma HBV se integran
en el genoma huesped. La investigacion se ha focalizado en el
producto del gen Hbx, el cual es un activador trancripcional de los
promotores de la ARN polimerasa II y III, pero esta actividad no
parece requerir la carboxilacion de las moleculas. Tambien se
ha demostrado la activacion de protooncogenes c-fos y c-jun. Esta
activacion puede ocurrir por una sepal de traduccion Ha-ras y
Raf/1 dependiente. Mas aun, el ARN mensajero del gen HBx se
acumula preferencialmente en tejido tumoral del CHC de
pacientes HBs-Ag negativos pero con genoma contaminado con
secuencias HBV. Un interes mayor en el rol de la proteina HBx ha
surgido por el hallazgo de que puede unirse al gen supresor de
tumores P5374) Por Io tanto, la causa del CHC en HBs-Ag
positivos podria ser una combinacion de procesos generalizados
a una enfermedad hepatica cronica, y aquellos especificos a la
infeccion por HBV, sin embargo, a pesar de la evidencia
epidemiologica y molecular implicando al HBV como un virus
directamente oncogenico, esto esta lejos todavia de probarse.
INFECCION POR HCV
El CHC esta ligado comunmente con el virus de la hepatitis
C. La proporcion esta determinada geograficamente y depende de la incidencia de
infeccion por HCV local, con un rango bastante amplio, como un
75% en España y menos del 20% en USA.(2~) En Japon, la incidencia del CHC fue mas alto en los pacientes con HCV cronico que en aquellas con infeccion por HBV (10,4% contra 3,9% respectivamente), con tasas de infeccon cronica por HCV y HBV
similares.
La patogenesis del CHC asociado a HCV no es en este
momento clara, pero puede ser debida a la actividad regenerativa
del hepatocito vista en infecciones cronicas a largo plazo.
La ingestion de alcohol puede ser otro cofactor en el desarrollo del CHC.
HEMOCROMATOSIS GENETICA
La incidencia de CHC en esta condicion ha sido calculada
en cerca de un 45%, con un riesgo relativo de mas de 200 para su
desarrollo en pacientes con cirrosis. Ann cuando el CHC en la
hemocromatosis genetica esta fuertemente ligado al desarrollo de
cirrosis, la cirrosis per se no es un prerrequisito absoluto, y el
CHC puede desarrollarse raramente en un higado fibrotico pero
no cirrotico. La atencion se ha focalizado en los focos libres de
hierm como sitios para el desarrollo del CHCI
OTRAS ALTERACIONES METABOLICAS
Los individuos afectados de los siguientes desordenes
metabo1icos tienen un riesgo significativo de desarrollar un CHC.
La enfermedad por acumulacion de glucogeno tipo I esta asociada
con una incidencia particularmente alta de adenomas hepaticos y
carcinomas subsecuentes en pacientes que sobreviven hasta la
adultez, aun en aquellos tratados adecuadamente con dietoterapia apropiada. Estos tumores, casualmente, no se asocian con cirrosis hepatica, y se han postulado mecanismos metabolicos y endocrinos para demostrar el desarrollo tumoral.
La tirosinemia hereditaria causada por la deficiencia de la fumarii
aceto acetato hidrolasa es una condicion severa que amenaza la
vida, resultando en falla hepatica dentro del primer año de vida.
Aquellos que sobreviven tienen una alta incidencia de CHC, la
cual puede ser dificil de diagnosticar debido a la presencia de
cirrosis macronodular y altos niveles de a -fetoproteina
encontrados en esta enfermedad y en ausencia de CHC.
El CHC se asocia con las porfirias, y de este grupo de
alteraciones, la asociacion mas firme es con la porfiria cutanea
tardia. Los datos estan contaminados por la alta incidencia de
infeccion por HCV encontrada en esta poblacion , y su relaci¢n
con el alcoholismo y la sobrecarga de hierro. La contribucion de la
porfiria de base a la carcinogonesis no es tan clara actualmente.
Otros desordenes metabolicos asociados con el desarrollo el
CHC incluye la deficiencia de ol-antitripsina, en la cual la
asociaci¢n mas comun es con el fenotipo PiZZ, la enfermedad de
Wilson, hipercitrulinemia, y un caso de intolerancia hereditaria a la
fructosa.
ALCOHOL
La ingestion excesiva de alcohol puede ser considerada
como un factor de riesgo para el desarrollo del CHC en areas
donde este es relativamente poco comun, y donde la enfermedad
hepatica alcoholica es un factor etiologico mayor en el desarrollo
de la cirrosis.
Aun cuando se pensaba en el alcohol como un cofactor en
el desarrollo del CHC, actualmente hay poca evidencia de que el
alcohol per se sea carcinogenico.
Los estudios epidemiologicos no pueden confirmar un
exceso de CHC en pacientes con cirrosis alcoholica en
comparaci¢n con cirrosis de otras causas, y los estudios de
laboratorio demuestran solo un rol carcinogenetico por su efecto
sobre la actividad del sistema P450 de oxidasas de funcion mixta,
causando un aumento de la activacion de carcinogenos quimicos.
AFLATOXINA B y el gen supresor tumoral P53.La ariatoxina B es una micotoxina derivada
predominantemente del almacenamiento de granos de cereales
en malas condiciones tecnicas, y es producida por los hongos del
genero Aspergillus.Los datos epidemiologicos le dan a la ariatoxina un rol en el
desarrollo del CHC, y los estudios moleculares han demostrado
un efecto especifico sobre el gen del P53. Este gen, localizado en
el brazo corto del cromosoma 17 (17p13), codifica para una
fosfoproteina que tiene actividad de ligando con el ADN y tambien
funcion transcripcional. Frente a la exposicion del ADN a agentes
que le causen daño, el P53 se acumula intacelularmente e inhibe
la replicaci¢n del ADN y el crecimiento celular, permitiendo asi el
tiempo necesario para la reparacion del ADN o la citolisis.